Dalla chemio-immunoterapia alle terapie target: un cambio di paradigma
Per molti anni le opzioni a disposizione di chi viveva con la CLL sono state piuttosto limitate e si basavano principalmente sulla chemioterapia.1 I farmaci chemioterapici allora più utilizzati rappresentavano uno strumento importante, ma offrivano benefici modesti sulla sopravvivenza ed erano associati a tossicità significative, tra cui un abbassamento prolungato delle difese immunitarie e una maggiore predisposizione alle infezioni.1
Una prima svolta è arrivata con l’introduzione degli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina CD20, presente sulla superficie delle cellule leucemiche.1 Questa novità ha aperto la strada alla cosiddetta chemio-immunoterapia, in cui la chemioterapia viene combinata con un anticorpo monoclonale.1
La svolta più recente, però, è arrivata con le terapie target: si tratta di farmaci capaci di interferire in modo selettivo con i meccanismi che permettono alle cellule leucemiche di sopravvivere e moltiplicarsi.2 Oggi rappresentano la scelta preferenziale sia per chi inizia il trattamento per la prima volta sia nei casi di recidiva, perché hanno mostrato risultati clinici superiori rispetto alla chemio-immunoterapia.1 Il risultato è importante: i progressi terapeutici hanno ridotto in modo significativo il divario di sopravvivenza tra le persone con CLL e la popolazione generale di pari età.1
Le principali classi di terapie oggi disponibili
Le terapie target utilizzate per la CLL appartengono principalmente a tre famiglie di farmaci:
- Inibitori di BTK (tirosin-chinasi di Bruton). Bloccano un enzima coinvolto nella crescita anomala delle cellule leucemiche e si somministrano per via orale.2 Sono disponibili inibitori di prima generazione e di seconda generazione: questi ultimi sono più selettivi e mostrano un profilo di sicurezza migliore, in particolare sul fronte cardiovascolare.3
- Inibitori di BCL-2. Bloccano una proteina, la BCL-2, che svolge un ruolo chiave nella sopravvivenza di alcune cellule leucemiche: in questo modo contribuiscono a eliminarle e a renderle più sensibili ad altri farmaci antitumorali.2 Anche questi farmaci si assumono per via orale e si sono dimostrati particolarmente efficaci nelle combinazioni di terapia a durata definita.3
- Anticorpi monoclonali anti-CD20. Sono proteine prodotte in laboratorio che si legano a un bersaglio specifico (la proteina CD20) sulla superficie delle cellule leucemiche, attivando le difese dell’organismo per distruggerle.2 Vengono somministrati tramite infusione endovenosa e possono essere utilizzati da soli o in combinazione con altri trattamenti.2
Questi farmaci possono essere somministrati in due modi:
- continuativamente, ossia fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile2
- oppure per un periodo di tempo pre-definito (in inglese fixed-duration).
I regimi terapeutici continuativi offrono il vantaggio di un controllo di malattia duraturo e profondo nel tempo, ma sono talvolta associati allo sviluppo di resistenze al farmaco e a un maggiore rischio di tossicità cumulative. D’altro canto, invece, i regimi a durata definita sono associati a un minore rischio di insorgenza di resistenze e regalano al paziente periodi liberi da terapia.3
Il ruolo dei marcatori biologici (IGHV, TP53, del17p) nella scelta terapeutica
La scelta del trattamento più adatto non dipende solo dai sintomi o dallo stadio della malattia: l’équipe medica valuta anche l’età, lo stato di salute generale e, soprattutto, alcune caratteristiche biologiche e genetiche delle cellule leucemiche.4
In particolare, prima di iniziare la terapia il medico verifica se le cellule presentano:
- la delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p) o una mutazione del gene TP53: queste alterazioni sono associate a una prognosi meno favorevole e predicono una minore efficacia della chemioterapia tradizionale.3
Per questo motivo le persone con queste caratteristiche vengono indirizzate fin da subito verso le terapie mirate.4 - lo stato mutazionale del gene IGHV (regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline): se il gene risulta non mutato, la malattia tende a essere più aggressiva e a rispondere meno bene alla chemio-immunoterapia.
Anche in questo caso le terapie target rappresentano la scelta preferenziale.4
Conoscere queste caratteristiche permette di costruire un percorso di cura personalizzato, che mira non solo
a controllare la malattia ma anche a preservare la qualità di vita.1